«Компромисс между Tregs и CD8+ Т-клетками не похож на переключатель», — объясняет Шенбергер. «Вместо этого наше исследование показывает разные пути ускорения и замедления иммунного ответа».
Выяснение того, как генерируются Tregs и как именно они выполняют свою работу, имеет решающее значение для понимания того, как организм борется с инфекциями. Фото: pixabay.com
У каждого вида Т-клеток есть своя работа. Здоровая иммунная система следит за тем, чтобы Т-клетки не переступали порог.
Новое исследование, проведенное учеными Института иммунологии Ла-Хойи (LJI), показывает, что специализированное подмножество CD4 + Т-клеток, называемое Treg, начинает действовать на ранних стадиях инфекции. Tregs важны, потому что они удерживают борющиеся с инфекцией CD8+ Т-клетки-убийцы от случайного повреждения слишком большого количества здоровых клеток, пишет medicalxpress.com.
Эти ранние Tregs — не единственные Tregs в игре. В этом новом исследовании команда LJI впервые показала, как две группы Tregs могут развиваться разными путями в разное время.
Выяснение того, как генерируются Tregs и как именно они выполняют свою работу, имеет решающее значение для понимания того, как организм борется с инфекциями.
«Эта работа показывает, как иммунная система разработала этот замечательный способ быстрой защиты хозяина от острого воспаления», — говорит профессор LJI Стивен Шенбергер, доктор философии, который руководил новым исследованием в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Новое исследование LJI основано на результатах исследования Cell Reports 2020 года. Это предыдущее исследование, проведенное в лаборатории Шенбергера, было первым, показавшим совершенно новый способ выработки Tregs в организме. В ходе исследования исследователи показали, что при заражении бактериальным патогеном ( Listeria monocytogenes ) от 20 до 40 процентов CD4 + T-клеток быстро превращаются в Treg.
Эта первая группа развивается из CD4 + Т-клеток, которые чувствуют, что что-то не так. Эти преобразованные Tregs служат быстрым ответом на распространение CD8+ T-клеток и уменьшают аутоиммунное повреждение собственных тканей организма на ранних стадиях инфекции. Новое исследование PNAS показывает, что эти Tregs являются лишь первой «волной» Tregs, реагирующей на острую инфекцию.
«В литературе говорится, что Tregs в основном ничего не делают в начале инфекции, и они просто там, чтобы отключить иммунный ответ позже», — говорит первый автор исследования Джозеф Долина, доктор философии, старший научный сотрудник Pfizer Inc. и бывший сотрудник Schoenberger Lab (Pfizer не раскрывает финансовую информацию по этому конкретному исследованию). «Но мы показываем, что есть ранняя волна Tregs, а затем отчетливая вторая волна Tregs».
К 7-му дню заражения наступает вторая группа Tregs. Эта новая волна Tregs имеет четкие маркеры, что делает их совершенно отдельной силой, развивающейся по другому пути, чем первая волна Tregs. Эти Tregs второй волны представляют собой специализированный набор Tregs, созданный организмом для борьбы с массой CD8+ T-клеток, которая собирается в ответ на продолжающуюся инфекцию.
«Эти Treg не превращаются друг в друга. Популяция Treg неоднородна, а это означает, что первая и вторая волны представляют разные популяции, и существуют отдельные подмножества, созданные для выполнения определенных задач», — говорит Долина.
Исследователи обнаружили, что вторая волна Treg-клеток может медленно прибывать к месту заражения, потому что они не стремятся контролировать воспаление. Вместо этого эти Tregs появляются, когда приходит время отключить весь ответ CD8+ Т-клеток, сигнализируя об устранении инфекции.
Эти результаты стали возможны благодаря секвенированию Т-клеточных рецепторов (TCR-Seq), проведенному исследователями из Repertoire Genesis Inc., Осака, Япония. Такой тип секвенирования позволил ученым проследить, как Treg развивались в ходе инфекции Listeria . На самом деле ученые могли проследить за одним клоном Treg с течением времени, чтобы увидеть, расширился ли он до большего количества Treg, исчез или прекратил свое развитие.
Сравнивая два подмножества Treg, исследователи заметили интересное явление: как группы справились с аденозином. Аденозин — это нуклеотид, который в норме надежно спрятан внутри клеток. Когда патоген атакует, клетки умирают, и аденозин, обнаруженный в ДНК, оказывается среди обломков.
Ранние Tregs рассматривают ускользающий аденозин, полученный из ДНК, как сигнал «опасности», и Tregs пытаются использовать его в своих интересах. Они собирают другие молекулы и сами создают небольшие облака аденозина, который связывается с рецепторами на CD8+ Т-клетках. Это прерывает ответ Т-клеток CD8+ и замедляет способность этих CD8+ расширяться и повреждать здоровые ткани. Напротив, более поздняя волна Treg появляется, когда ответ CD8+ Т-клеток уже ослабевает. Вместо этого эти Treg продуцируют и хранят мощную регуляторную молекулу, полученную из аденозина, называемую цАМФ, которую они доставляют непосредственно к близлежащим CD8+ Т-клеткам.
Танец между Tregs и CD8+ T-клетками сложен. По-видимому, одной из причин существования различных популяций Treg является поддержание здорового баланса клеток-киллеров и регуляторных клеток в ходе инфекции.
«Компромисс между Tregs и CD8+ Т-клетками не похож на переключатель», — объясняет Шенбергер. «Вместо этого наше исследование показывает разные пути ускорения и замедления иммунного ответа».
Двигаясь вперед, исследователи надеются выяснить, где в организме различные Treg проводят свое время. «Нам нужно посмотреть, где они находятся по отношению к CD8+ Т-клеткам», — говорит Долина. Команда также хочет увидеть, как на активность Treg влияют антиген-презентирующие клетки, такие как дендритные клетки и макрофаги.
Дополнительные авторы исследования «Отличающиеся в развитии линии CD4+ Treg формируют ответ CD8+ Т-клеток на острую листериозную инфекцию », включают Джоуи Ли, Юджина Л. Мура, Дженнифер Л. Хоуп, Дональда Т. Грасиаса, Такаджи Мацутани, Ашу Чавла, Джейсон А. Гринбаум и Джоэл Линден.